Jadon Sancho gjorde 1-0 etter 17 minutter, mens Cristiano Ronaldo satte sitt første mål for sesongen da han gjorde 2-0 på en straffe etter 39 minutter.
Da hadde Patrick Kpozo felt Diogo Dalot innenfor 16-meteren.
Christian Eriksen var god for United og samarbeidet med Ronaldo kunne båret frukter etter 57 minutter, men portugiseren er noen centimeter unna å rekke ballen.
United gikk på et 0-1-tap for Real Sociedad hjemme forrige torsdag, mens Sheriff vant 3-0 over kypriotiske Omonia.
Ander Guevara sendte hjemmelaget i ledelsen etter en halvtimes spill. Alexander Sørloth startet på benken, men scoret 2-0-målet med ti minutter igjen av kampen. Før det hadde Bruno utlignet til 1-1 for gjestene.
Med seieren er laget fra San Sebastian førende i gruppen med full pott på sine to kamper. United og Sheriff følger nærmest med sine tre poeng.