Nederlenderen doblet Uniteds ledelse på en returball kort tid før pause. Målet kom i Weghorst tredje kamp som lånespiller for storklubben.
Gjestene fra Manchester gikk tidlig opp i 1-0. Etter seks minutter tok brennhete Marcus Rashford med seg ballen fra egen banehalvdel og stormet opp langs kanten. Han driblet seg inn i Forest-boksen og la ballen forbi Wayne Hennessey.
Engelskmannen har scoret elleve ganger siden VM. Han har funnet nettmaskene i ti av Uniteds elleve siste kamper.
På tampen la Bruno Fernandes på til 3-0.
Nottingham Forest kviknet til utover i førsteomgangen, og det tok av på City Ground da Sam Surridge trodde han hadde gjort 1-1. Etter en videosjekk ble scoringen annullert for offside.
I andre omgang greide aldri vertene å true Manchester United.
Returkampen spilles på Old Trafford onsdag i neste uke. Tirsdag fikk Newcastle med seg 1-0 borte mot Southampton og er i rute til å seg til ligacupfinalen på Wembley 26. februar.
[ Newcastle slo Southampton i dramatisk første ligacupsemifinale ]