Dette var Medvedevs første Grand Slam-tittel. Settsifrene i søndagens finale ble 6-4, 6-4, 6-4 til den russiske verdenstoeren.
Djokovic hadde med seier tatt sin 21. Grand Slam-tittel og gått forbi Roger Federer og Rafael Nadal.
Etter kampen, som gikk på Billie Jean King National Tennis Center i New York, skrøt vinner Medvedev av motstanderen.
– For meg er du den største tennisspilleren i historien, sa han ifølge CNN.
Djokovic svarte med å si at Medvedev fortjente seieren og ønsket ham mange flere Grand Slam-titler.
– Jeg er sikker på at du kommer til å være på denne scenen igjen i framtida, sa den serbiske tennislegenden.
[ Nå er han topp ti i verden. Ruud: – Jeg skal nyte øyeblikket ]
Begynte å få krampe
Medvedev tok initiativ i kampen umiddelbart og brøt Djokovic i det første gamet og holdt serven i det neste og beholdt ledelsen ut settet. I andre sett kopierte russeren da han brøt Djokovic umiddelbart, samtidig som han holdt egne server.
I det tredje settet fortsatte dominansen. Medvedev ledet 4-0 før Djokovic vant et game. Serberen reduserte til 4-5, men Medvedev hadde kontroll og sikret seieren i egen serve da Djokovic returnerte i nettet.
25 år gamle Medvedev erkjenner at det begynte å tære på i det tredje settet.
– Jeg begynte å få krampe ved 5-3. Jeg tror det skyldtes presset hvor jeg hadde matchballer på 5-2, men ikke utnyttet dem. Beina mine var «borte» på 5-3. På 5-4 kunne jeg nesten ikke bruke mitt venstre bein, sa han.
[ 18 år gamle Emma Raducanu med historisk US Open-triumf ]
Ble forstyrret
Noen tilskuere prøvde å forstyrre Medvedev i det siste settet. Russeren hadde en dobbeltfeil på to matchballer før han tok hjem seieren.
– Det var helt klart tøft. Jeg visste at det eneste jeg måtte gjøre, var å holde fokus. Man vet aldri hvordan det hadde blitt om det hadde blitt 5-5, sa Medvedev.
Med seier kunne Novak Djokovic sluttet seg til en meget celeber klubb over de som har klart å vinne alle fire Grand Slam-turneringene innenfor samme år. Australske Rod Laver klarte å vinne alle fire Grand Slam-turneringene i 1962 og 1969, mens Don Budge var den første som klarte å fullføre en kalender Grand Slam i 1938 med å vinne de fire Grand Slam-turneringene på rekke og rad.
Novak Djokovic er forøvrig den eneste som har vunnet alle fire Grand Slam-turneringene minst to ganger, og i 2015-2016 vant han alle fire Grand Slam-titlene etter hverandre. Det var altså innen ett kalenderår, men ikke i samme år, og det er han også alene om å ha klart. Serberen har vunnet tre strake Grand Slam-titler, som han har klart i år, fire ganger i sin karriere.
Tidligere i sesongen røk han ut av semifinalen i OL der han ble slått av gullvinner Alexander Zverev, slik at serberen heller ikke fikk sikret seg en Golden Slam. Av herrespillerne er det bare Rafael Nadal og Andre Agassi som har klart å vinne alle de fire Grand Slam-turneringene og OL-turneringen i tennis. Nadal har i tillegg vunnet double-turneringen i OL.
[ Britene hyller sin nye idrettsstjerne: Dronningen gratulerte Emma (18) ]