Briten Daniel Evans overrasket stort og vant kampen i to strake sett etter vel to timers spill. Sifrene ble 6-4, 7-5.
Han møter belgiske David Goffin i kvartinalen.
Djokovic vant turneringen både i 2013 og 2015. Han topper verdensrankingen og hadde tilgode å tape i 2021 før torsdagens smell.
Rafael Nadal hadde på sin side ingen problemer med å slå ut Grigor Dimitrov med sifrene 6-1, 6-1.
Disse spillerne er på motsatt side av tablået for Casper Ruud. Nordmannen skal spille i tredje runde senere torsdag.