Hovedkvarteret er en tungt bevoktet bygning i Rawda-distriktet i sentrum av byen, og angrepet skjedde mens flere ministre satt i møte med tjenestens ledere onsdag, ifølge syrisk TV.
Midtøsten-kjenner ved Universitetet i Oslo, Kai Kverme, mener angrepet er enormt alvorlig for regimet.
– At man overhodet klarer, uansett hvem som står bak, å gjennomføre et såpass stort angrep midt i Damaskus og ta livet av et nøkkelmedlem i regimet, det sier jo at Assad sliter voldsomt her, sier Kverme til NTB.
Flere såret
Rajha, en kristen syrer, var forsvarsminister, viseforsvarssjef, og nestleder i ministerrådet. Øverste leder for forsvaret er president Assad.
Det ble raskt meldt at forsvarsministeren var drept i angrepet, mens Shawkat, som er sjef for nasjonal sikkerhet, døde på sykehus etter attentatet.
Innenriksminister Mohammad Ibrahim al-Shaar og sjefen for den syriske etterretningstjenesten, Hisham Bekhtyar, er blant flere som skal ha blitt såret i attentatet. Ubekreftede kilder melder om fem drepte.
Kan styrke Assads argument
Syriske myndigheter kaller angrepet et terrorangrep, og en kilde i sikkerhetstjenesten har sagt at det var en livvakt i presidentens innerste sirkel som utførte et selvmordsangrep med et bombebelte.
Regimemotstandere sier imidlertid at det er en bilbombe, som Den frie syriske hær (FSA) sto bak, mens islamistgruppa Liwa al-Islam påtok seg ansvaret for attentatet via Facebook. Fortsatt er det for tidlig å si hvem som står bak eller hva slags angrep det var.
Kverme mener imidlertid det vil være mer alvorlig for opprørerne enn for regimet hvis det er al-Qaida som gjennomfører selvmordsangrep i Syria.
– Det er veldig få fra al-Qaida som befinner seg i Syria, men regimet har brukt det som unnskyldning, at det er terrorister man må kjempe imot. Hvis det viser seg at al-Qaida står bak, vil det styrke regimets argument, forteller Kverme.
Damaskus-vulkanen
Landets avhoppede Irak-ambassadør Nawaf Fares har hevdet i et intervju med BBC at det er Assad-regimet selv som har orkestrert de mange selvmordsbombene mot syriske sikkerhetsstyrker.
– Det er vanskelig å tro at myndighetene i et land vil gjøre slikt, men dette regimet må man dessverre tiltro det meste, sier Kverme.
Angrepet skjedde etter en natt med kraftige kamper i flere nabolag i Damaskus.
Det meste av Damaskus har vært avskjermet fra den brutale volden i Syria de siste 16 månedene, til tross for at 17.000 mennesker ifølge aktivistgrupper er blitt drept.
De siste fire dagene har det imidlertid vært kamper i flere bydeler, og opprørere fra FSA varslet tidligere i uken at de har innledet en offensiv som de kaller «Damaskus-vulkanen» mot Assad-regimet og deres støttespillere.
